Signifikante Modulation von zwei knochenmorphogenetischen Proteinen begünstigt das Potenzial von ATL1102 zur Verbesserung der Knochendichte bei DMD

– Statistisch signifikanter mittlerer Anstieg der Proteine BMP-5 und BMP-6 im Plasma, die eine Rolle bei der Knorpel- und Knochenbildung spielen

– Anstieg der Mittelwerte von BMP-5 und BMP-6 im Plasma in Richtung der Werte einer externen Kontrollgruppe von gesunden Erwachsenen spricht dafür, dass ATL1102 bei DMD-Patienten die Knochenregeneration fördern und die Knochendichte verbessern kann

– Bereits veröffentlichte Daten über den einzigartigen und hochrelevanten Mechanismus von ATL1102 als potenzielles DMD-Therapeutikum werden durch neue Proteomikdaten ergänzt

14. März 2022 – Antisense Therapeutics Limited (ASX:ANP | US OTC:ATHJY | FWB: AWY) hat heute bekannt gegeben, dass anlässlich der Clinical & Scientific Conference der Muscular Dystrophy Association (MDA) im Rahmen einer Poster-Präsentation mit dem Titel ATL1102 treatment in non-ambulant boys with DMD modulates plasma proteins with roles in TGF-beta mediated fibrosis, and cartilage and bone physiology neue Plasmaproteindaten aus der Phase-II-Studie zu ATL1102 in der Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) vorgestellt wurden (siehe Link zur Poster-Präsentation unten).

Wie berichtet wurde ATL1102 im Rahmen einer offenen Phase-II-Studie an jugendlichen, nicht gehfähigen DMD-Patienten bewertet. Im Rahmen der Phase-II-Studie wurde eine großangelegte Proteinanalyse (eine sogenannte Proteomanalyse) der zurückbehaltenen Blutplasmaproben durchgeführt, um die betroffenen Proteine zu ermitteln und so weitere Erkenntnisse über den Wirkmechanismus und biologische Aktivität von ATL1102 zu gewinnen. In Anknüpfung an die bereits im Vorfeld veröffentlichten positiven Daten aus dieser Proteomanalyse (siehe ASX-Meldung vom 24. September 2021) hat die weitere laufende Auswertung der 7.000 Plasmaproteine im Rahmen der Analyse zu den hier berichteten neuen Plasmaproteindaten geführt.

Nach 24 Wochen wurde ein statistisch signifikanter mittlerer Anstieg von BMP-5 (46,2 %) und BMP-6 (34,4 %) im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet (um FDR bereinigter p-Wert < 0,0005). Im Vergleich zu einem externen proteomischen Datensatz von gesunden Erwachsenen, der als Kontrolle diente, lagen die Ausgangswerte von BMP-5 und BMP-6 bei den Patienten in der Phase-II-Studie unter dem Durchschnitt; bis zum Ende des 24-wöchigen Verabreichungszeitraums von ATL1102 hatten sich die Werte jedes Proteins allerdings dem Mittelwert der externen Kontrollgruppe der gesunden Erwachsenen angenähert.

BMP-5 und BMP-6 sind beides Mitglieder der TGF-beta-Superfamilie von Proteinen und beide spielen eine Rolle bei der Knorpel- und Knochenbildung. Die Wirkung von ATL1102, die in einer Erhöhung der Blutwerte von BMP-5 und BMP-6 im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen besteht, deutet darauf hin, dass ATL1102 die Knochendichte von DMD-Patienten potenziell verbessert. Insbesondere wurde berichtet, dass die höheren BMP-6-Serumspiegel bei den DMD-Patienten mit einer verbesserten Ellenbogenbeugung einhergehen, was mit den in der Phase-II-Studie ATL1102 festgestellten positiven Auswirkungen auf die Ellenbogenfunktion zu korrelieren scheint. Die Werte von BMP-5 und BMP-6 sinken bei der Anwendung von Kortikosteroiden (CS), und die vorherige Verabreichung von CS scheint die Ausgangswerte bei den nicht gehfähigen Knaben mit DMD in der Phase-II-Studie auf Werte unter den Normalwert gesenkt zu haben. DMD-Patienten haben aufgrund von Knochenbrüchigkeit durch die fortschreitende Muskelschwäche, welche die Knochenstärke beeinträchtigt, ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche. Eine verlängerte Einnahme von Kortikosteroiden verringert auch die Knochendichte und erhöht das Risiko von Knochenbrüchen erheblich (Ward et al. 2018).

Zusätzlich zu der im Vorfeld berichteten Abnahme von Thrombospondin-1 (TSP-1) bzw. Erhöhung des latenten TGF-beta-bindenden Proteins 4 (LTBP4) – es handelt sich dabei um zwei Proteine, welche die Geschwindigkeit des Verlusts der Gehfähigkeit bei DMD-Patienten beeinflussen, und zwar durch die Blockierung einer TGF-beta-vermittelten Fibrose und die Erhöhung von CXCL16, das die Muskelregeneration fördern kann – liefern diese heute veröffentlichten neuen Plasmadaten von BMP-5 und BMP-6 einen weiteren überzeugenden Beweis für den einzigartigen und hochrelevanten Wirkmechanismus von ATL1102 in dessen Anwendung als potenzielles DMD-Therapeutikum.

Den Link zur Poster-Präsentation finden Sie hier.

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Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung freigegeben.

Über Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] ist ein börsennotiertes australisches Biotechnologieunternehmen, das auf die Entwicklung und Vermarktung von Antisense-Pharmaka zur Behandlung von seltenen Erkrankungen in großen Märkten mit einem unerfüllten Bedarf spezialisiert ist. Die Produkte wurden in Lizenz von der Firma Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), einem etablierten Marktführer in der Entwicklung von Antisense-Medikamenten, erworben. Das Unternehmen widmet sich derzeit der Entwicklung von ATL1102, einem Antisense-Inhibitor des CD49d-Rezeptors, der zur Behandlung von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet wird und zuletzt äußerst vielversprechende Ergebnisse im Rahmen einer Phase-II-Studie lieferte. ATL1102 hat zudem erfolgreich eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit absolviert und die Anzahl von Gehirnläsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) signifikant verringert. Das Unternehmen verfügt darüber hinaus über ein zweites Arzneimittel, ATL1103, das auf die Blockierung der Produktion des Somatotropin-Rezeptors (GHR) abzielt und im Rahmen von klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Akromegalie, einer Wachstumsstörung, zur Herabsetzung der IGF-I-Konzentration im Blut geführt hat.

Über ATL1102 ATL1102 ist ein Antisense-Inhibitor von CD49d, einer Untereinheit von VLA-4 (Very Late Antigen-4). Die Antisense-Hemmung der VLA-4-Expression konnte in einer Reihe von Tiermodellen mit Entzündungskrankheiten, einschließlich Asthma und MS, nachgewiesen werden; die Daten zu MS im Tiermodell wurden in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift mit Peer Review veröffentlicht. ATL1102 hat sich in einer klinischen Phase-IIa-Studie an Patienten mit schubförmig remittierender MS (RR-MS) als hoch wirksam im Hinblick auf die Reduktion von MS-Läsionen erwiesen. Das Datenmaterial aus der klinischen Phase-IIa-Studie zu ATL1102 wurde in der medizinischen Fachzeitschrift Neurology (Limmroth, V. et al, Neurology, 2014; 83(20): 1780-1788) veröffentlicht. ATL1102 ist das einzige auf CD49d abzielende Medikament in der klinischen Entwicklung für DMD.

Über DMD Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, die in einer Häufigkeit von 1:3600 bis 1:6000 vor allem bei männlichen Lebendgeburten auftritt (Bushby et al., 2010). DMD entsteht infolge einer Mutation im Dystrophin-Gen, die zu einer stark reduzierten Bildung bzw. zu einem Mangel des Proteins Dystrophin führt. Kinder, die an einer Duchenne-Muskeldystrophie leiden, haben Dystrophin-defiziente Muskeln und sind anfällig für kontraktionsbedingte Verletzungen des Muskels, die eine Immunreaktion auslösen. Diese wiederum führt zu einer Verschlimmerung der Muskelschädigung. Eine entsprechende Zusammenfassung ist in einer vom Direktor der FDA CDER mitverfassten Publikation enthalten (Rosenberg et al., 2015). Die fortschreitende Verschlechterung der Muskelkraft in den unteren Extremitäten führt zu einer eingeschränkten Mobilität; auch die oberen Gliedmaßen sind betroffen, was zu einem weiteren Verlust der Funktion und der Fähigkeit zur Selbstversorgung führt. Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, können bereits im frühen Teenageralter – im Alter von durchschnittlich 13 Jahren – rollstuhlpflichtig werden. Auch respiratorische, kardiale und kognitive Dysfunktionen können auftreten. Patienten mit einer größeren Anzahl von T-Immunzellen, die hohe Mengen an CD49d exprimieren, haben einen schwereren und progredienteren Krankheitsverlauf und können trotz Behandlung mit Kortikosteroiden im Alter von 10 Jahren nicht mehr gehen (Pinto Mariz et al., 2015).

Rosenberg AS, Puig M, Nagaraju K, et al. Immune-mediated pathology in Duchenne muscular dystrophy. Sci Transl Med 2015, 7: 299rv4.

Bushby et al for the DMD Care Consideration Working Group/ Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1 Lancet Neurol. 2010 Jan;9(1):77-93 and part 2 Lancet Neurol. 2010 Feb;9(2):177-89 .

Pinto-Mariz F, Carvalho LR, Araújo AQC, et al. CD49d is a disease progression biomarker and a potential target for immunotherapy in Duchenne muscular dystrophy. Skeletal Muscle 2015, 5: 45-55.

Shieh et al, Deflazacort versus prednisone/prednisolone for maintaining motor function and delaying loss of ambulation: A post HOC analysis from the ACT DMD trial. Muscle Nerve. 2018 Nov; 58(5): 639-645. Muscle & Nerve November 2018 639.

Pane M, Coratti G, Brogna C, Mazzone ES, Mayhew A, Fanelli L, Mercuri E et al. (2018) Upper limb function in Duchenne muscular dystrophy: 24 month longitudinal data. PLoS ONE 13(6): e0199223. doi.org/10.1371/journal. pone.0199223

Ward L.M, Hadjiyannakis, S, McMillan, HJ, Noritz, G, and Weber, DR, Bone Health and Osteoporosis Management of the Patient With Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatrics. 2018 October; 142(Suppl 2): S34-S42. doi:10.1542/peds.2018-0333E.

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