Medigene präsentiert überlegene TCR-T-Zell-Funktionalität bei Verwendung eines kostimulatorischen Switch-Proteins

Planegg/Martinsried (IRW-Press / 02.05.2024) – Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentierte auf dem 7th International Neoantigen Summit, der vom 29. April bis zum 1. Mai 2024 in Amsterdam, Niederlande, stattfand, eine überlegene Funktionalität von T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen bei Kombination von 3S-TCRs mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und sicher) mit dem PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein (CSP).

Die Präsentation mit dem Titel „KRAS Mutation-Specific TCR-T Cells are Empowered for Improved Multi-Functionality & Durability by Inclusion of a Costimulatory Switch Protein“ ist auf der Website von Medigene unter medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.

Die Überwindung der immunsuppressiven Mikroumgebung (TME) eines soliden Tumors stellt eine wesentliche Hürde für nachhaltige TCR-T-Therapien bei Patienten dar. Die PD-1/PD-L1-Achse unterdrückt die Aktivierung, Vermehrung, Überlebensfähigkeit, Zytokinsekretion und Zytotoxizität von T-Zellen im TME, wenn Tumorzellen PD-L1 aufweisen. Das PD1-41BB CSP des Unternehmens wirkt diesem Selbstverteidigungsmechanismus des Tumors gegen T-Zellen wirksam entgegen, da hier die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt wurde. TCR-T-Zellen, die das CSP exprimieren, zeigen eine verbesserte Funktionalität, da das eigentlich hemmende Signal des Tumors aktivierend auf sie wirkt.

„Unser PD1-41BB CSP ist ein proprietärer Bestandteil unserer End-to-End (E2E) Plattform. Diese innovative Technologie kann mit verschiedenen 3S-TCRs mit optimaler Affinität, die auf Krebs-Testis-Antigene oder Neoantigene abzielen und mittels unseres Hochdurchsatz-TCR-Entdeckungsprozesses generiert wurden, kombiniert werden“, sagte Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer bei Medigene. „Umfassende in-vitro-Untersuchungen unterstreichen die erheblichen Vorteile der Verbesserung von 3S-TCRs mit unserem PD1-41BB CSP und belegen das enorme Potenzial zur Überwindung des immunsuppressiven TME solider Tumore. Diese innovative Kombination verspricht eine verbesserte und anhaltende Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren. Das PD1-41BB-CSP kann nicht nur zur Verbesserung von TCR-T-Therapien eingesetzt werden, sondern kann auch die Funktionalität anderer Zelltypen verbessern und könnte in chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapien eingesetzt werden.“

„Unsere innovative Methode zur Entdeckung von TCRs hat es uns ermöglicht, TCRs zu identifizieren, die über besondere zusätzliche Eigenschaften verfügen und in Abwesenheit des CD8-Co-Rezeptors, eigentlich ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr, funktionsfähig sind.“

Die vorgestellten Daten zeigten die außergewöhnliche Spezifität und Sensitivität von TCR-T-Zellen, die das PD1-41BB-CSP zusammen mit einem von drei verschiedene 3S-TCRs exprimieren, die das mKRAS (mutant Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12V-Neoantigen erkennen. Dies zeigte sich in einer erhöhten Sekretion von Interferon gamma (IFN), die nur nach Stimulation der TCR-T-Zellen mit mKRAS G12V-positiven Tumorzellen vorlag, nicht aber nach Stimulation mit Tumor- oder gesunden Zelltypen, die das natürlich vorkommende Wildtyp-KRAS-Protein exprimierten. Jeder der drei 3S-TCRs wies eine außergewöhnlich hohe Sensitivität für das mKRAS-G12V-Neoantigen auf, was durch ihre Aktivierung durch äußerst geringe Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt wurde. Die Koexpression des PD1-41BB CSP verbesserte die Funktionalität der TCR-T-Zellen erheblich und ermöglichte eine anhaltende Zytotoxizität gegen 3D-Tumor-Sphäroide während mehrmaliger Tumorexposition, was die starke Anti-Krebs-Aktivität der TCR-T-Zellen unterstrich.

Schließlich wiesen alle drei 3S-TCRs ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf. TCR-T-Zellen, die einen der 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP exprimierten, wurden weder zur Sekretion von IFN veranlasst noch griffen sie gesunde Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen an, was ihre selektive Zytotoxizität gegenüber Krebszellen ohne Toxizität für gesundes Gewebe belegte.

Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte medigene.de/.

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung verabreicht werden.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

Über KRAS

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.

Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.

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