Antisense Therapeutics Limited: Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung für Phase-IIb-Studie zu ATL1102 bei Duchenne-Muskeldystrophie in Europa gestellt

19. Dezember 20222 – Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] (ANP oder das Unternehmen) hat heute bekannt gegeben, dass mittlerweile ein Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung (CTA) in drei europäischen Ländern (Vereinigtes Königreich, Bulgarien und Türkei) eingereicht wurde, um für die Durchführung der doppelblinden, plazebokontrollierten Phase-IIb-Studie zur Behandlung von nicht gehfähigen Knaben mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) mit dem Wirkstoff ATL1102 die Zulassung zu erhalten. Der CTA-Antrag, mit dem man die Einwilligung der Ethikkommission (EK) zur Einrichtung von Versuchsstandorten in Australien erwirken will, soll der EK nach den Feiertagen vorgelegt und Anfang des neuen Jahres geprüft werden.

Für die Phase-IIb-Studie sollen 45 nicht gehfähige Knaben mit DMD aus mehreren klinischen Studienzentren in Europa und Australien rekrutiert und randomisiert werden. Nach einer sechsmonatigen Erstbehandlung mit entweder Plazebo, 25 mg oder 50 mg einmal wöchentlich (verblindete Phase) werden die Teilnehmer eine weitere sechsmonatige offene Therapiephase durchlaufen.

Die CTA-Einreichungen sind ein entscheidender Schritt im Rahmen der Vorbereitungen auf die klinische Studie und zeigen die Entschlossenheit des Unternehmens, ATL1102 für die Behandlung der DMD zu entwickeln. Die CTA-Genehmigungen werden voraussichtlich Anfang 2023 gestaffelt erteilt, je nach Evaluierungsverfahren und Zeitplan der jeweiligen Regulierungsbehörden. Wie bereits angekündigt, sollen die Ergebnisse der verblindeten Phase der Studie voraussichtlich im ersten Halbjahr 2024 veröffentlicht werden.

Diese Mitteilung wurde vom Board des Unternehmens zur Veröffentlichung freigegeben.

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Über Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY] ist ein börsennotiertes australisches Biotechnologieunternehmen, das auf die Entwicklung und Vermarktung von Antisense-Pharmaka zur Behandlung von seltenen Erkrankungen in großen Märkten mit einem unerfüllten Bedarf spezialisiert ist. Die Produkte wurden in Lizenz von der Firma Ionis Pharmaceuticals Inc. (NASDAQ: IONS), einem etablierten Marktführer in der Entwicklung von Antisense-Medikamenten, erworben. Das Unternehmen widmet sich derzeit der Entwicklung von ATL1102, einem Antisense-Inhibitor des CD49d-Rezeptors, der zur Behandlung von Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) verwendet wird und kürzlich äußerst vielversprechende Ergebnisse im Rahmen einer Phase-II-Studie lieferte. ATL1102 hat zudem erfolgreich eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit absolviert und die Anzahl von Gehirnläsionen bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) signifikant verringert. Das Unternehmen verfügt darüber hinaus über ein zweites Arzneimittel, ATL1103, das auf die Blockierung der Produktion des Somatotropin-Rezeptors (GHR) abzielt und im Rahmen von klinischen Phase-II-Studien bei Patienten mit Akromegalie, einer Wachstumsstörung, zur Herabsetzung der IGF-I-Konzentration im Blut geführt hat.

Über ATL1102. ATL1102 ist ein Antisense-Inhibitor von CD49d, einer Untereinheit von VLA-4 (Very Late Antigen-4). Die Antisense-Hemmung der VLA-4-Expression hat sich in einer Reihe von Tiermodellen für entzündliche Erkrankungen wie Asthma und MS als wirksam erwiesen, wobei die MS-Tierdaten in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift mit Peer Review veröffentlicht wurden. ATL1102 erwies sich in einer klinischen Phase-IIa-Studie bei Patienten mit RR-MS als äußerst wirksam bei der Verringerung von MS-Läsionen. Die klinischen Daten der Phase IIa von ATL1102 wurden in der medizinischen Fachzeitschrift Neurology veröffentlicht (Limmroth, V. et al Neurology, 2014; 83(20): 1780-1788). ATL1102 ist das einzige auf CD49d abzielende Medikament in der klinischen Entwicklung für DMD.

Über DMD. Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, die in einer Häufigkeit von 1:3600 bis 1:6000 vor allem bei männlichen Lebendgeburten auftritt (Bushby et al., 2010). DMD entsteht infolge einer Mutation im Dystrophin-Gen, die zu einer stark reduzierten Bildung bzw. zu einem Mangel des Proteins Dystrophin führt. Kinder, die an einer Duchenne-Muskeldystrophie leiden, haben Dystrophin-defiziente Muskeln und sind anfällig für kontraktionsbedingte Verletzungen des Muskels, die eine Immunreaktion auslösen. Diese wiederum führt zu einer Verschlimmerung der Muskelschädigung. Eine entsprechende Zusammenfassung ist in einer vom Direktor der FDA CDER mitverfassten Publikation enthalten (Rosenberg et al., 2015). Die fortschreitende Verschlechterung der Muskelkraft in den unteren Extremitäten führt zu einer eingeschränkten Mobilität; auch die oberen Gliedmaßen sind betroffen, was zu einem weiteren Verlust der Funktion und der Fähigkeit zur Selbstversorgung führt. Patienten, die Kortikosteroide einnehmen, können bereits im frühen Teenageralter – im Alter von durchschnittlich 13 Jahren – rollstuhlpflichtig werden. Auch respiratorische, kardiale und kognitive Dysfunktionen können auftreten. Patienten mit einer größeren Anzahl von T-Immunzellen, die hohe Mengen an CD49d exprimieren, haben einen schwereren und progredienteren Krankheitsverlauf und können trotz Behandlung mit Kortikosteroiden im Alter von 10 Jahren nicht mehr gehen (Pinto Mariz et al., 2015). Erfolgt kein Eingriff, liegt die durchschnittliche Lebenserwartung bei rund 19 Jahren, und bei Einsatz der gängigen Behandlungsmethode ist sie in der Regel auf das zweite oder dritte Lebensjahrzehnt beschränkt. Das Management der mit DMD assoziierten entzündlichen Muskelschäden erfolgt derzeit über den Einsatz der Kortikosteroide Prednisolon und Deflazacort, die das Fortschreiten der Krankheit verzögern und die Gehfähigkeit im Median um 2 bis 3 Jahre verlängern (Shieh et al., 2018) sowie den Funktionsverlust der oberen Gliedmaßen verringern. Die Funktionsleistung der oberen Gliedmaßen wird hier über eine objektive Funktionsmessung anhand des PUL-Score (Pane et al., 2018) ermittelt. Kortikosteroide sind bekanntlich nur unzureichend wirksam und mit signifikanten Nebenwirkungen wie Verlust an Knochenmasse behaftet, was eine engmaschige Überwachung, Management und Behandlung erfordert (Ward et al. 2018). Aus diesem Grund besteht ein anerkannt hoher Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen für die Behandlung von Muskelschäden bei DMD, die mit immunvermittelten Entzündungsprozessen assoziiert sind.

Rosenberg AS, Puig M, Nagaraju K, et al. Immune-mediated pathology in Duchenne muscular dystrophy. Sci Transl Med 2015, 7: 299rv4.

Bushby et al for the DMD Care Consideration Working Group/ Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1 Lancet Neurol. 2010 Jan;9(1):77-93 and part 2 Lancet Neurol. 2010 Feb;9(2):177-89 .

Pinto-Mariz F, Carvalho LR, Araújo AQC, et al. CD49d is a disease progression biomarker and a potential target for immunotherapy in Duchenne muscular dystrophy. Skeletal Muscle 2015, 5: 45-55.

Shieh et al, Deflazacort versus prednisone/prednisolone for maintaining motor function and delaying loss of ambulation: A post HOC analysis from the ACT DMD trial. Muscle Nerve. 2018 Nov; 58(5): 639-645. Muscle & Nerve November 2018 639

Pane M, Coratti G, Brogna C, Mazzone ES, Mayhew A, Fanelli L, Mercuri E et al. (2018) Upper limb function in Duchenne muscular dystrophy: 24 month longitudinal data. PLoS ONE 13(6): e0199223. doi.org/10.1371/journal. pone.0199223

Ward L.M, Hadjiyannakis, S, McMillan, HJ, Noritz, G, and Weber, DR, Bone Health and Osteoporosis Management of the Patient With Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatrics. 2018 October; 142(Suppl 2): S34-S42. doi:10.1542/peds.2018-0333E.

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