Medigene AG gibt Auswahl des Leitkandidaten für MDG2021 und Ausbau der TCR-T KRAS-Bibliothek für solide Tumore bekannt

Planegg/Martinsried, 20. Juni 2024 / IRW-Press / Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, gibt heute bekannt, dass es seinen Leitkandidaten für MDG2021 ausgewählt hat. MDG2011 ist eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-(TCR-T) Therapie, die gegen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) G12D mit humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-A*11 gerichtet ist und in Kombination mit der PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein (CSP)- Technologie des Unternehmens entwickelt wird.

Mit seiner firmeneigenen End-to-End (E2E) Plattform hat das Unternehmen erfolgreich einen optimalen KRAS G12D-HLA-A*11 TCR generiert, der die Auswahlkriterien des Unternehmens für hochspezifische, sensitive und sicherere (3S) TCRs erfüllt und nun in die präklinische Phase eintreten kann. Zu den Bewertungskriterien des Unternehmens für die TCR-Auswahl gehörte die sensible und präzise Erkennung von Tumorzellen in Kombination mit einem hohen Sicherheitsprofil, das sich durch die fehlende Erkennung von gesunden Zellen und Geweben mit und ohne HLA- Übereinstimmung auszeichnet. „Wir freuen uns, bekannt geben zu können, dass wir erfolgreich einen neuartigen 3S TCR für KRAS G12D-A*11 entwickelt haben, der unsere strengen Auswahlkriterien – hohe Spezifität, erhöhte Sensitivität und ein großes Potenzial für mehr Sicherheit – erfüllt“, sagte Dr. Selwyn Ho, CEO oder Medigene AG.

„Die Auswahl dieses KRAS G12D- TCRs erweitert unsere Bibliothek von TCRs gegen Neoantigene und Krebs-Testis-Antigene. Zudem sind wir zuversichtlich, dass wir durch die Kombination unserer PD1-41BB CSP-Verbesserungstechnologie erstklassige TCR-T-Therapien entwickeln können, die Patienten mit bisher schwer behandelbaren soliden Tumoren wie Darmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs bessere Behandlungsergebnisse bieten. Wir freuen uns darauf, erste präklinische Daten zu MDG2021 auf kommenden wissenschaftlichen Konferenzen in der zweiten Jahreshälfte 2024 zu präsentieren.“

Die E2E-Plattform des Unternehmens wird weiterhin 3S-TCRs mit einzigartigen und unverwechselbaren Eigenschaften generieren, die in verschiedenen Therapieformen, wie TCR-T-Therapien, TCR-gesteuerte T-Zell-Engagern und TCR-Therapien mit natürlichen Killerzellen, eingesetzt werden können. Der neueste 3S TCR wurde für die gemeinsame Anwendung mit Medigenes PD1-41BB CSP entwickelt, um die Proliferation, Persistenz und zytotoxische Funktion der TCR-T-Zellen zu verbessern und gleichzeitig die immunsuppressiven Effekte der Tumormikroumgebung abzuschwächen.

Nach der Ankündigung von Medigenes erstem KRAS-Programm MDG2011 (KRAS G12V-A*11) im Juni 2023 ist MDG2021 nun das neuste Programm in der präklinischen Entwicklung innerhalb Medigenes Neoantigen-Bibliothek, die mehrere KRAS-Mutationen und HLAs umfasst. Das Programm MDG20xx dient der Weiterentwicklung der TCR-Bibliothek des Unternehmens und untersucht weitere KRAS- Neoantigen-Mutationen sowie HLAs.

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Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 ist auf Kurs für den IND-Antrag im 3. Quartal 2024 und den CTA- Antrag im 4. Quartal 2024. Weitere Informationen unter www.medigene.de

Über Medigenes End-To-End-Plattform

Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien, um erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und Optimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR-Priming), sowie Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB und CD40L-CD28 kostimulatorischen Switch-Proteine, iM-TCR) um die Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer, dauerhafter und sicherer TCR-T-Therapien zu meistern. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech und Regeneron, validieren die Assets und Technologien der Plattform.

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung verabreicht werden.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.

Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

Über KRAS

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.

Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.

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Pamela Keck
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