Planegg/Martinsried (22.06.2023) – Die Medigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentiert heute einen Überblick zur erhöhten Aktivität von T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zell-Therapien (TCR-T), bei kombinierter Anwendung des PD1-41BB Switch-Rezeptors von Medigene mit T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die auf verschiedene Antigene abzielen auf der 7. Jahrestagung der Immuno-Oncology Summit Europe, die vom 20. bis 22. Juni 2023 in London, UK, stattfindet.
Die Präsentation mit dem Titel „PD1-41BB Switch Receptor Technology Added to TCR-Ts Further Enhanced Antitumor Activity in vitro and in vivo compared to TCR alone“ wird nach der Konferenz auf der Website von Medigene verfügbar sein: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/
Die zu präsentierenden Daten geben einen Überblick über die erhöhte Aktivität von T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien bei der Kombination des PD1-41BB-Switch-Rezeptors mit T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die spezifisch für verschiedene Zielantigene sind. Unabhängig von der Zielantigenspezifität zeigten TCRs, die mit dem PD1-41BB-Switch-Rezeptor kombiniert wurden, eine erhöhte T-Zell-Funktionalität in vitro und eine stärkere T-Zell-Wirksamkeit in vivo im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne den Switch-Rezeptor („nackter“ TCR).
„Der Erfolg von TCR-T-Therapien gegen solide Tumore hängt von einem sicheren, sensitiven und spezifischen TCR ab. Die immunsuppressive Tumormikroumgebung (tumor microenvironment; das TME) stellt jedoch eine große Herausforderung für viele T-Zellen dar, auch für modifizierte T-Zellen. Wir freuen uns, aussagekräftige präklinische Daten präsentieren zu können, die eine verbesserte T-Zell-Funktionalität durch die Integration unseres PD1-41BB-Switch-Rezeptors in die TCR-T-Zelltherapie zur Überwindung des TMEs zeigen“, sagte Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand bei Medigene. „Wir glauben, dass die Verwendung unseres PD1-441B-Switch-Rezeptors in adoptiven Zelltherapien das Potenzial hat, Herausforderungen wie hohe PD-L1-Expressionswerte zu überwinden, die typischerweise die Funktionalität von TCR-T-Zellen im TME behindern.“
Der kostimulatorische PD1-41BB-Switch-Rezeptor ist ein hochinnovativer Rezeptor, der die Funktionalität von TCR-T-Zellen verbessert und dadurch in der Lage ist, das immunsuppressive TME abzuschwächen, die Wirksamkeit zu verbessern und eine anhaltende Immunantworten zu ermöglichen. In präklinischen Modellen führte die Expression des PD1-41BB-Switch-Rezeptors zu erhöhter Zytotoxizität und Proliferationsfähigkeit von TCR-T-Zellen, die jene TCR-T-Zellen übertrafen, die nur den TCR exprimieren („nackter“ TCR).
Bei Krebszelllinien, die einer Kombination aus TCR+PD1-41BB ausgesetzt waren, wurde im Vergleich zum nackten TCR eine erhöhte Freisetzung von Interferon-gamma (IFNγ) beobachtet, was als Surrogatparameter für eine bessere Funktionalität der TCR-T-Zellen gilt. Der beobachtete Effekt war auf Zelllinien beschränkt, die sowohl das entsprechende Antigen als auch PD-L1 exprimieren, was die Spezifität des TCR in Kombination mit dem PD1-41BB-Switch-Rezeptor bekräftigt. In Anwesenheit des PD1-41BB-Switch-Rezeptors wurde im Vergleich zum nackten TCR eine verstärkte Proliferation von TCR-T-Zellen und eine erhöhte Fähigkeit zur Abtötung von 3D-Tumor-Sphäroiden festgestellt. Außerdem wurden bei Anwesenheit der Kombination aus TCR+PD1-41BB stammzellähnliche und zentrale Gedächtnis-T-Zellen aufrechterhalten, die vergleichbar mit den ermittelten Werten für den nackten TCR waren.
Die Effektivität von TCR-T-Zellen in vivo Krebszellen abzutöten, war abhängig von der Antigenexpression auf den Tumorzellen. Bei Vorhandensein hoher Antigenspiegel verlängerte der nackte TCR das Überleben in vivo und dämpfte das Tumorwachstum im Vergleich zu Krebszellen mit niedrigem Antigenspiegel. Die Verwendung von TCR-T-Zellen, die eine Kombination aus TCR+PD1-41BB exprimieren, führte zu einer Wiederherstellung der Anti-Tumor-Wirkung bei Krebszellen mit niedrigen Antigenkonzentrationen. Die Kombination aus TCR+PD1-41BB zeigte in diesen präklinischen in vivo Xenotransplantationsmodellen eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit, auch bei Krebszellen, die geringe Mengen an zielgerichtetem Antigen aufwiesen.
Das TME unterliegt metabolischen Veränderungen, die den Erfolg von Immunantworten beeinträchtigen. In vitro Daten zeigten, dass die Kombination des PD1-41BB-Switch-Rezeptors mit TCRs diese Barriere umgehen können, da selbst bei niedrigem Glukosegehalt eine erhöhte Zytotoxizität und Proliferationsfähigkeit beobachtet wurde.
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Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbekämpfung spezialisiert hat. Seine End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren proprietären Produktentwicklungs- und Produktverbesserungstechnologien aufbaut, ermöglicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit als auch Wirksamkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Weitere Informationen unter https://www.medigene.de
Über Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung verabreicht werden.
Über den kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Rezeptor
Checkpoint-Inhibition über den PD1-PDL1 Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch co-stimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
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