Medigene zeigt Konzept für Kombination seiner 3S TCRs mit Verbesserungswerkzeugen zur Optimierung klinischer Resultate

Planegg/Martinsried (30.08.2023). Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert. Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand von Medigene, wurde eingeladen auf dem 8. CAR-TCR-Summit in Boston am 30. August 2023 einen Vortrag zu halten. Der Titel des Vortrags lautet „Improving TCR-T Therapeutic Persistence and Efficacy with Switch Receptors.“

Der Vortrag von Professor Dolores Schendel erläuterte das klare Ethos hinter Medigenes Ansatz zur Entwicklung erstklassiger T-Zell-Rezeptor-modifizierter T-Zell- (TCR-T) Therapien durch seine End-to-End (E2E) Technologieplattform, die auf mehreren kombinierbaren, exklusiven und proprietären Technologien beruht. Die E2E-Plattform umfasst diverse Technologien zur Entwicklungsoptimierung, wie z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR Priming, um spezifische, sensible und potenziell sicherere 3S (specific, sensitive and safer) TCRs zu entwickeln. Diese können dann mit Produktverbesserungstechnologien, wie z.B. unseren kostimulatorischen PD1-41BB- und CD40L-CD28-Switch-Proteinen kombiniert werden, um die immunsuppressiven Effekte der Tumormikroumgebung zu überwinden.

„Medigene ist entschlossen, erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für diverse solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit als auch Wirksamkeit optimiert sind. Durch die Kombination unserer 3S TCRs mit unserem wachsenden Portfolio an kostimulatorischen Switch-Proteinen sind wir in der Lage, die Infiltration, Proliferation, Persistenz und Zytotoxizität unserer TCR-T-Zellen in soliden Tumoren zu verbessern, mit dem Ziel, den ungedeckten Bedarf von Patienten mit soliden Tumoren zu decken“, sagte Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand von Medigene.

„Unser Portfolio an zukünftigen TCR-T-Therapien beruht auf demselben Ansatz, mit unserem Leitkandidaten MDG1015, einer gegen NY-ESO-1/ LAGE-1a zielgerichteten TCR-T-Therapie der dritten Generation, die einen optimalen 3S-TCR mit unserem kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Protein kombiniert, sowie mit unserer wachsenden KRAS-Bibliothek von 3S TCRs, mit MDG2011 gerichtet gegen KRAS G12V-A11 als weiteres Leitprogramm.“

Als Vorreiter bei der kontinuierlichen Weiterentwicklung von TCR-T-Therapien setzt Medigene innovative Werkzeuge und Technologien innerhalb seiner E2E-Plattform ein, die es dem Unternehmen ermöglichen, die vielfältigen Herausforderungen bei der Behandlung solider Tumore zu meistern.

Weitere Einzelheiten finden Sie in der Präsentation auf der Website von Medigene: medigene.de/wissenschaft/abstracts/

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Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbekämpfung spezialisiert hat. Seine End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren proprietären Produktentwicklungs- und Produktverbesserungstechnologien aufbaut, ermöglicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit als auch Wirksamkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Weitere Informationen unter www.medigene.de

Über Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung verabreicht werden.

Über Medigenes End-To-End-Plattform

Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien, um die besten TCR-T-Therapien ihrer Klasse zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB-Switch-Protein, CD40L-CD28-Switch-Protein, Precision Pairing) und Entwicklungsoptimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR Priming), um die Entwicklung von differenzierten TCR-T-Therapien zu unterstützen. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech, 2seventy bio und Hongsheng Sciences, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.

Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

Über Medigenes kostimulatorisches CD40L-CD28-Switch-Protein
Der CD40L/CD40-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Immunregulation und Homöostase. Der CD40L (Ligand) gehört zur Tumornekrosefamilie und wird hauptsächlich von aktivierten T-Zellen exprimiert:

– CD4+ T-Zellen, wobei seine Hauptfunktion in der T-Zell-vermittelten Aktivierung von dendritischen Zellen (DCs) und Monozyten besteht.
– CD8+ T-Zellen und fördert so deren Expansion und Differenzierung durch DCs.

CD40 ist auch auf B-Zellen vorhanden und wird von DCs, Monozyten und Makrophagen sowie von nicht-hämatopoetischen Zellen wie Epithel- und Endothelzellen exprimiert.

Die Expression von CD40 wurde bei einer Vielzahl von soliden Tumoren wie Melanomen, Prostata- und Lungenkrebs sowie bei Karzinomen des Nasopharynx, der Blase, des Gebärmutterhalses und der Eierstöcke nachgewiesen.

CD28, welches auch auf T-Zellen exprimiert wird, liefert kostimulatorische Signale, die für die Aktivierung und das Überleben von T-Zellen erforderlich sind.

Somit spielt der CD40L/CD40-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen.

Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor von Medigene kann auf verschiedene Arten zu einer Verstärkung der zellulären Immunantwort beitragen.

– CD40L, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird, und CD40, das auf DC exprimiert wird, senden ein Signal an die Antigen-präsentierenden Zellen, das zu einer Hochregulation kostimulatorischer Moleküle führt und eine optimale T-Zell-Antwort zusätzlich anregt.
– CD40-exprimierende Tumorzellen können durch direkte Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen in Apoptose gehen, unabhängig vom MHC/Peptid-spezifischen Targeting.
– CD40 befindet sich im TME des Tumorendothels, wo die Interaktion mit CD40L-CD28-modifizierten T-Zellen eine Hochregulation von Adhäsionsmolekülen ermöglicht, wodurch die T-Zell-Infiltration in den Tumor verbessert wird.

Der kostimulatorische CD40L-CD28-Switch-Rezeptor wirkt über DCs und andere Nicht-Tumorzellen und könnte komplementäre Effekte zu anderen Switch-Rezeptoren haben, die ihre Wirkung hauptsächlich über PD-1-exprimierende T-Zellen entfalten.

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Pamela Keck
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